Journal de recherche et de thérapie sur les cellules souches

Abstrait

L'expression du gène CD248 sur les cellules myofibroblastes pourrait contribuer à aggraver les lésions microvasculaires au cours de la sclérose systémique

Roberto Giacomelli

Le CD248 est un récepteur transmembranaire dont les ligands actifs sont la fibronectine et le collagène de type I/IV. Il est largement diffusé sur les cellules mésenchymateuses au cours de la vie sous-développée et est nécessaire à la multiplication et au mouvement des péricytes et des fibroblastes. Bien que la diffusion du CD248 soit considérablement réduite à l'âge adulte, elle peut être régulée à la hausse dans des conditions spécifiques, par exemple en cas de risque, d'aggravation et de fibrose. Il est à noter que le CD248 est diffusé à l'extérieur des cellules d'origine mésenchymateuse, y compris les péricytes liés à la tumeur et les fibroblastes induits, qui sont censés jouer un rôle clé dans le développement des systèmes néovasculaires tumoraux et de la liaison stromale. L'interférence de l'activité de l'endosialine, avec la barrière immunitaire ou les knockouts héréditaires, affecte négativement le développement tumoral et l'angiogenèse dans divers types de cancer. En outre, dans le modèle exploratoire de la fibrose rénale après un contrôle urétéral unilatéral (UUO), les souris CD248−/− présentent une régulation négative de la croissance des myofibroblastes, diminuant ainsi la fibrose rénale. Ces effets biologiques, dans le cancer et dans la réaction réparatrice, peuvent être liés à la capacité de CD248 à réguler de nombreuses voies de signalisation impliquées à la fois dans le développement de la maladie et la réparation tissulaire, notamment le facteur de croissance déterminé par les plaquettes BB (PDGF-BB), le facteur de croissance β changeant (TGF-β) et la protéine réceptrice Notch. Dans des conditions normales, les péricytes qui communiquaient des niveaux élevés de CD248 avaient la capacité de se multiplier, en réaction à l'incitation du PDGF-BB, et une expression plus élevée de CD248 est nécessaire pour accorder aux fibroblastes une sensibilité aux effets du TGF-β. En raison de ses activités multifonctionnelles équilibrant l'immunité intrinsèque, la multiplication cellulaire et l'homéostasie vasculaire, le CD248 pourrait être considéré comme un objectif thérapeutique potentiel pour certaines maladies. À l'heure actuelle, les résultats d'une première étude ouverte de phase I chez l'homme portant sur des patients atteints de tumeurs extracrâniennes solides qui ont échoué à la chimiothérapie standard et ont été traités par un traitement biologique ciblant le CD248 ont été publiés, confirmant l'innocuité du traitement et un effet positif sur diverses tumeurs malignes. La sclérose en plaques (SSc) est une maladie du tissu conjonctif d'étiologie inconnue avec une contribution multiorganique et des signes cliniques hétérogènes. Le symptôme de la SSc précoce est une contribution endothéliale, tandis que les stades ultérieurs sont représentés par une accumulation excessive de tissu extracellulaire (ECM), provoquant une fibrose accrue de la peau et des organes internes. Au cours des dernières années, il a été démontré que les cellules endothéliales (EC) et les péricytes, après une lésion, peuvent se diviser en myofibroblastes, qui se concentrent sur la production de quantités accrues de collagène, et ce cycle a été proposé comme un mécanisme pathogénique clé dans la SSc. Quelques arbitres polypeptidiques sont associés à la fibrose au cours de la SSc, par exemple, le TGF-β et le PDGF-BB.Ce dernier est un puissant inhibiteur de la prolifération des cellules dérivées du mésenchyme, y compris les myofibroblastes, tandis que le TGF-β favorise fondamentalement l'activation des myofibroblastes, la synthèse de l'actine musculaire lisse α (α-SMA) et la liaison du collagène. Il est frappant de constater que le CD248 régule ces deux voies car il est nécessaire pour donner aux fibroblastes une sensibilité aux effets du TGF-β et est important pour la réaction transitoire optimale des fibroblastes activés au PDGF-BB. L'objectif de ce travail est d'explorer la sortie du CD248 dans les cellules stromales périvasculaires cutanées de patients atteints de SSc et sa capacité à intercéder dans la séparation des péricytes vers les myofibroblastes. Bien que le rôle du CD248 dans la pathogenèse de la SSc n'ait pas encore été établi, son rôle potentiel dans le contrôle de la récidive vasculaire et de la fibrose fait de cette particule un objectif thérapeutique probable dans un contexte clinique, unique par rapport au cancer, et dans lequel un moyen thérapeutique viable pour traiter la prévention de la fibrose est encore un besoin négligé important.