Journal de bioéquivalence et de biodisponibilité

Abstrait

Effet des modifications chimiques du chitosane sur la perméabilité intestinale et la biodisponibilité orale du carbamoylphosphonate JS403

Reut Bitton-Dotan, Joerg Bohrisch, Christian Schmidt, Marina Tsuriel, RN Prasad Tulichala, Eli Breuer, Reuven Reich, Amnon Hoffman* et Joachim Storsberg

Le JS403, une molécule de carbamoylphosphonate, est un candidat médicament prometteur doté d'une activité anti-métastatique. La polarité et la solubilité dans l'eau du JS403 évoluent à partir de la fraction phosphonate qui est ionisée au pH physiologique. Le JS403 est considéré comme une molécule de classe III du BCS et présente une faible biodisponibilité orale absolue inférieure à 1 %. Le but de cette étude est d'identifier les composés améliorant l'absorption à base de chitosane appropriés qui, lors de la co-administration orale avec le JS403, amélioreraient sa biodisponibilité. Pour déterminer les propriétés optimales du dérivé de chitosane (CD), 11 composés pertinents ont été synthétisés, chacun avec des attributs différents, et leur impact sur la perméabilité intestinale du JS403 a été examiné in vitro à l'aide du modèle de monocouche de CaCO ₂ . Ensuite, la biodisponibilité orale du JS403 co-administré avec le CD sélectionné a été examinée dans le modèle de rat en mouvement libre. L' étude in vitro a identifié deux CD triméthyliques majeurs, KC13 (désacétylation à 85 %, PM 20 000 g/mol et triméthylation à 66 %) et un nouveau dérivé d'hydroxypropyl chitosane KHC2 (triméthylation à 71 %) qui ont augmenté la perméabilité du JS403 de 2 et 10 fois, respectivement. Des résultats de perméabilité similaires ont été obtenus lorsque les mêmes dérivés du chitosane ont été coadministrés avec l'aténolol, un autre médicament BSCIII. Le mécanisme d'absorption paracellulaire de ces composés BCS III a été déterminé en utilisant la palmitoyl carnitine comme contrôle positif. L'étude pharmacocinétique, après coadministration par gavage avec KC13 ou KHC2, a montré une augmentation significative de l'ASC orale du JS403 de 200 %. Les données de perméation in vitro étaient corrélées aux résultats de biodisponibilité orale. L'amélioration relativement modeste (~2 fois) des dérivés du chitosane in vivo est attendue car leur effet sur l'intégrité des entérocytes et la jonction serrée (TJ) doit être modéré. Cela est nécessaire en raison de leur impact non invasif et réversible qui est exigé en cas de traitement multiple.