Journal of Carcinogenesis & Mutagenesis

Abstrait

Effets du traitement combiné utilisant le phénoxodiol et le docétaxel, et le phénoxodiol et la protéine 4 apparentée au frizzled sécrétée sur les lignées cellulaires du cancer de la prostate

Simon Mahoney, Frank Arfuso, Michael Millward et Arun Dharmarajan

Bien que de nombreux progrès aient été réalisés dans le traitement du cancer de la prostate, les patients atteints d'un cancer avancé de la prostate ont toujours un faible taux de survie à 5 ans. Les pratiques actuelles pour le cancer de la prostate métastatique hormono-résistant/résistant à la castration impliquent l'utilisation de taxanes. Le docétaxel, en particulier, est incorporé dans de nombreux essais cliniques actuels, soit comme agent unique ou combiné contre le cancer de la prostate androgéno-indépendant. Les thérapies combinées ont le potentiel d'augmenter l'efficacité des traitements médicamenteux tout en améliorant simultanément la qualité de vie en réduisant les effets secondaires, en diminuant les taux de dosage efficaces ou en augmentant l'efficacité d'un composé une fois combiné à un autre. En utilisant trois lignées cellulaires différentes de cancer de la prostate humaine, LNCap, DU145 et PC3, nous avons étudié l'effet du nouveau médicament contre le cancer de la prostate, le phénoxodiol, en association avec le docétaxel en utilisant des isobologrammes, et avons découvert que la mort cellulaire induite par le docétaxel était atténuée par le co-traitement ou le prétraitement des cellules avec du phénoxodiol. Cette atténuation est associée à la prévention de l'entrée des cellules dans la phase G2/M du cycle cellulaire où le docétaxel est fonctionnel pour endommager les fibres du fuseau, et potentiellement à la survie cellulaire médiée par p21WAF1 après traitement au docétaxel. Nous avons également étudié l'utilisation de l'antagoniste de la voie de signalisation Wnt, la protéine frizzled-related protein 4 (sFRP4), pour augmenter l'efficacité du traitement au phénoxodiol. Nous avons découvert que, par la stabilisation de la molécule GSK3β, la sFRP4 induit la dégradation de la β-caténine active, ce qui entraîne une sensibilité accrue à l'induction cytotoxique des isoflavones en augmentant l'expression de p21WAF1 et en diminuant l'expression de c-Myc, de cycline-D1 et d'autres oncogènes puissants. Le phénoxodiol induit une cytotoxicité significative lorsqu'il est associé à un bloqueur des récepteurs Wnt/β-caténine tel que la sFRP4. Cela favorise l’idée selon laquelle une thérapie combinée d’un inhibiteur de Wnt avec du phénoxodiol pourrait augmenter l’efficacité du phénoxodiol et offrir à un sous-ensemble de la population atteinte d’un cancer de la prostate un régime de traitement plus efficace.