Journal de recherche et de thérapie sur les cellules souches

Abstrait

Le rôle de l'immunosuppression dans la transplantation de précurseurs neuronaux allogéniques dérivés de cellules souches pluripotentes humaines pour la maladie de Parkinson

Casimir de Rham, Vannary Tieng, Benjamin B Tournier, Yannick Avila, Nathalie Ginovart, Karl-Heinz Krause, Olivier Preynat-Seauve, Michel Dubois-Dauphin et Jean Villard

Objectif : Les cellules progénitrices neuronales (CPN) dérivées de cellules souches embryonnaires humaines ont le potentiel de se différencier en neurones matures après transplantation dans le cerveau, ouvrant la possibilité d'une thérapie cellulaire régénérative pour les troubles neurodégénératifs comme la maladie de Parkinson. Pour une telle thérapie, la source des CPN n'est pas génétiquement liée au patient, ce qui conduit à un rejet potentiel des cellules transplantées par la réponse immunitaire de l'hôte. Le rejet peut être évité par l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs (ISD). Des travaux antérieurs ont suggéré que la cyclosporine et la dexaméthasone utilisées dans le régime immunosuppresseur classique pourraient empêcher la différenciation terminale des CPN en neurones matures en fonction des conditions de culture. Méthodes : Nous avons étudié in vitro le rôle d'autres ISD, les immunoglobulines intraveineuses (IvIG), le mycophénolate mofétil et le tacrolimus. Nous avons testé l'activité immunosuppressive du tacrolimus et de la cyclosporine sur l'effecteur des cellules tueuses naturelles (NK) et des cellules T CD8+ et réalisé un microarray pour analyser la différence entre les deux médicaments pour la différenciation neuronale. Enfin, la survie des cellules neuroprécurseurs transplantées humaines a été analysée chez des rats traités par tacrolimus ou cyclosporine et traitements anti-inflammatoires. Résultats : L'IvIG et le mycophénolate mofétil interfèrent avec le développement des CNP en neurones matures, mais le tacrolimus n'inhibe pas le processus de maturation des CNP. Les expériences de microarray démontrent des différences significatives entre l'expression des gènes de la cyclosporine et du tacrolimus pendant la maturation des CNP en neurones matures. Le tacrolimus comme la cyclosporine est capable d'inhiber l'activation des cellules T CD8+ contre les progéniteurs neuronaux, mais les deux sont incapables de bloquer l'activité des cellules NK. Les cellules NK pourraient être des armes nocives potentielles pour rejeter les CNP et les neurones matures. Chez les rats traités à la fois par des traitements immunosuppresseurs (tacrolimus ou cyclosporine) et anti-inflammatoires, la survie des cellules neuroprécurseurs humaines greffées est bonne et la densité microgliale est faible. Conclusion : Ces données suggèrent in vivo que le tacrolimus et la cyclosporine, avec une