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Abstrait

Le rôle des mutations de l'ADN mitochondrial dans la chronicisation de l'inflammation

Juravlev AD

Objectifs : Une mitophagie défectueuse causée par des mutations de l'ADNmt peut perturber la formation de l'immunité innée, conduisant à une inflammation chronique. Dans ce travail, nous avons établi la capacité des hybrides porteurs de mutations de l'ADNmt à former une tolérance immunitaire innée.

Méthode : Des cybrides ont été créés par fusion de cellules THP-1 dépourvues d'ADNmt avec des plaquettes isolées de patients présentant des mutations de l'ADNmt associées à la progression de l'athérosclérose. Le génotypage des cybrides a détecté une hétéroplasmie de plusieurs variants de l'ADNmt dans les gènes MT-RNR1, MT-TL1, MT-TL2, MT-CYB, MT-ND2 et MT-ND5. La capacité des cellules à former une tolérance immunitaire innée a été évaluée par un protocole à deux épreuves : la première avec 1 µg/ml de LPS pendant 16 h et la deuxième avec 1 µg/ml de LPS pendant 4 h. La sécrétion de TNF et d'IL-1β a été évaluée par ELISA.

Résultats : Dans le cas de la lignée THP-1 intacte, une réponse adéquate à la stimulation par le LPS ainsi que la capacité à former une tolérance immunitaire innée ont été observées. Pour les cybrides HSM-1 et LSM-1, la sécrétion de TNF et d'IL-1β n'a pas dépassé 10 pg/ml, ce qui indique que ces cybrides sont insensibles au LPS. Les cellules HSMAM-3 ont montré une réponse pro-inflammatoire accrue au LPS ainsi qu'une incapacité totale à former une tolérance immunitaire.

Conclusions : Les cellules présentant des différences de génome mitochondrial et porteuses de mutations athérogènes ont montré une réponse immunitaire très différente de celle des cellules THP-1 intactes. Deux cybrides n'ont pas répondu à la stimulation inflammatoire, mais la troisième lignée manquait de tolérance à l'immunité innée. La présence de telles cellules au foyer de l'inflammation pourrait compliquer la résolution de la réponse inflammatoire contribuant à la chronicisation de l'inflammation.

Ce travail a été soutenu par la Fondation scientifique russe (subvention n° 20-15-00337).