Journal of Pharmacogenomics & Pharmacoproteomics

Abstrait

ToxTree : modèles d'apprentissage automatique basés sur des descripteurs pour prédire la cardiotoxicité hERG et Nav1.5

Issar Arab, Khaled Barakat

Le blocage médicamenteux du canal potassique voltage-dépendant (hERG) et du canal sodique voltage-dépendant (Nav1.5) peut entraîner de graves complications cardiovasculaires. Cette préoccupation croissante s'est reflétée dans le domaine du développement de médicaments, car l'émergence fréquente de cardiotoxicité de nombreux médicaments approuvés a conduit soit à l'arrêt de leur utilisation, soit, dans certains cas, à leur retrait du marché. Prédire les bloqueurs potentiels de hERG et de Nav1.5 au début du processus de découverte de médicaments peut résoudre ce problème et peut donc réduire le temps et le coût élevé du développement de médicaments sûrs. Une approche rapide et rentable consiste à utiliser des méthodes prédictives in silico pour éliminer les bloqueurs potentiels de hERG et de Nav1.5 aux premiers stades du développement de médicaments. Ici, nous présentons deux modèles prédictifs QSAR robustes basés sur des descripteurs 2D pour les prédictions de responsabilité hERG et Nav1.5. Français Les modèles d'apprentissage automatique ont été formés à la fois pour la régression, la prédiction de la valeur de puissance d'un médicament et la classification multiclasse à trois seuils de puissance différents (c'est-à-dire 1 μM, 10 μM et 30 μM), où ToxTree-hERG Classifier, un pipeline de modèles Random Forest, a été formé sur un grand ensemble de données organisées de 8380 composés moléculaires uniques. Alors que ToxTree-Nav1.5 Classifier, un pipeline de modèles SVM à noyau, a été formé sur un grand ensemble organisé manuellement de 1550 composés uniques récupérés à partir des bases de données de bioactivité accessibles au public ChEMBL et PubChem. Le modèle hERG a donné une précision multiclasse de Q4 = 74,5 % et une performance de classification binaire de Q2 = 93,2 %, une sensibilité = 98,7 %, une spécificité = 75 %, un MCC = 80,3 % et un CCR = 86,8 % sur un ensemble de tests externes de N = 499 composés. L'inducteur proposé a surpassé la plupart des mesures du modèle publié à la pointe de la technologie et d'autres outils existants. De plus, nous introduisons le premier modèle prédictif de responsabilité Nav1.5 atteignant un Q4 = 74,9 % et une classification binaire de Q2 = 86,7 % avec MCC = 71,2 % et F1 = 89,7 % évalués sur un ensemble de tests externes de 173 composés uniques. Les ensembles de données organisés utilisés dans ce projet sont mis à la disposition du public de la communauté scientifique.