Biologie unicellulaire

Abstrait

Le traitement au HC-070, un puissant inhibiteur de TRPC4 et TRPC5, entraîne des effets anxiolytiques et antidépresseurs chez la souris

Magdalene M Moran*, Bertrand L Chenard, Timothy Strassmaier

Quarante millions d'adultes aux États-Unis souffrent des effets néfastes des troubles anxieux, ce qui en fait les formes les plus courantes d'instabilité psychologique. Les sous-familles autorisées par les canaux à potentiel récepteur transitoire (TRPC) des gènes 4 et 5 sont des récepteurs cationiques non spécifiques, principalement présents dans des régions du cortex et de l'amygdale, des régions considérées comme importantes dans le contrôle de l'anxiété. Des travaux antérieurs sur des souris malades suggèrent que l'inhibition de TRPC4 et TRPC5 pourrait avoir des effets anxiolytiques.

HC-070 in vitro : Pour évaluer la capacité des inhibiteurs de TRPC4/5 comme voie de traitement, nous avons mis au point un inhibiteur de TRPC4 et TRPC5 extrêmement puissant et de petite taille que nous appelons HC-070. Le HC-070 inhibe les homomultimères TRPC4 et TRPC5 recombinants dans les structures articulaires hétérologues avec une intensité nanomolaire. Il inhibe également les hétéromultimères TRPC1/5 et TRPC1/4 avec une intensité comparable et réduit les réactions provoquées par le tétrapeptide de cholécystokinine (CCK-4) dans l'amygdale. Le composé est spécifique à plus de 400 chevauchements sur une large gamme de cibles atomiques, notamment les canaux nucléotidiques, les récepteurs et les kinases.

HC-070 in vivo : Après administration orale chez la souris, le HC-070 atteint des niveaux d'exposition dans le cerveau et le plasma jugés suffisants pour tester la motricité. Le traitement par HC-070 réduit l'effet anxiogène de la CCK-4 dans le cerveau et le labyrinthe (EPM). Le composé reproduit le phénotype observé chez les souris TRPC4 et TRPC5 non fonctionnelles dans un EPM standard. Les effets anxiolytiques et stimulants du HC-070 sont également observés dans des tests pharmacologiques in vivo comprenant le masquage, la suspension de la queue et la nage contrainte. En outre, le HC-070 améliore la mémoire de peur accrue initiée par une pression sociale prolongée. Une évaluation minutieuse de la relation pharmacocinétique-pharmacodynamique révèle qu'une efficacité élevée est observée à des niveaux cérébraux libres égaux, voire inférieurs, à la concentration inhibitrice moyenne (IC50) enregistrée in vitro, augmentant la certitude que les effets observés sont certainement influencés par TRPC4 et l'inhibition de TRPC5. Ensemble, cet index d'information de test présente un nouvel ennemi atomique de premier ordre contenant des canaux TRPC4 et TRPC5 et soutient la focalisation des canaux TRPC4 et TRPC5 comme un autre composant d'activité pour le traitement des manifestations mentales.