Journal de pharmacologie clinique et expérimentale

Abstrait

Diabète de type 2 et signalisation du récepteur du peptide de type glucagon-1

Aiysha Thompson, Venkateswarlu Kanamarlapudi*

On estime qu'environ 8,4 % de la population mondiale vit actuellement avec le diabète sucré et le diabète de type 2 est la forme la plus courante. Le diabète de type 2 augmente le risque de complications telles que les crises cardiaques, la cécité, les amputations et l'insuffisance rénale. Le peptide de type glucagon-1 (GLP-1) est un agent insulinotrope efficace et ses effets sur la sécrétion d'insuline ont donc été largement étudiés depuis plus de deux décennies. Il s'agit d'une hormone polypeptidique sécrétée par les cellules L intestinales dans le sang en réponse à l'absorption de nourriture. Le GLP-1 a une demi-vie très courte in vivo en raison de la dégradation protéolytique rapide par la Dipeptidyl Peptidase IV (DPP-IV). Par conséquent, des analogues du GLP-1 résistants à la DPP-IV, l'exénatide et le liraglutide, ont été développés et sont actuellement utilisés dans le traitement du diabète de type 2. L'agoniste du GLP-1 fonctionne en se liant à son récepteur, le GLP1R, à la surface cellulaire.
Le GLP-1R appartient à la famille des récepteurs peptidiques de classe B en raison de sa structure et de sa fonction. La liaison du GLP-1 à son récepteur entraîne l'activation de l'adénylcyclase couplée au Gαs et la production d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc), qui améliore la sécrétion d'insuline induite par le glucose. L'activation continue du GLP-1R provoque également la sécrétion d'insuline et la prolifération et la néogenèse des cellules bêta des îlots pancréatiques. Le GLP-1R est internalisé après son activation, ce qui régule la réactivité biologique du récepteur. Structurellement, le GLP-1R contient un grand domaine extracellulaire N-terminal (TM1-TM7) relié par trois boucles intracellulaires (ICL1, ICL2, ICL3) et trois boucles extracellulaires (ECL1, ECL2, ECL3), ainsi qu'un domaine C-terminal intracellulaire. Ces domaines jouent un rôle essentiel dans le trafic du GLP-1R vers la surface cellulaire, ainsi que dans l'activation et l'internalisation dépendantes de l'agoniste du récepteur. Cette revue est axée sur le diabète de type 2, son traitement par le GLP-1, la structure et la fonction du GLP-1R et les effets physiologiques résultant de l'activation du GLP-1R.