Biochimie & Biochimie Analytique

Abstrait

Criblage virtuel basé sur un e-pharmacophore pour identifier un agoniste pour PKA-Cα

Pradeep Natarajan, Sandeep Swargam, Kanipakam Hema, Bhuma Vengamma et Amineni Umamaheswari

Français En raison des fonctions uniques de PKA-Cα dans la régulation de l'épissage de la protéine tau dans les neurones, cela entraîne une agrégation de la protéine tau qui contribue à la formation d'enchevêtrements neurofibrillaires et à la génération de taupathies, une caractéristique de la maladie d'Alzheimer (MA). La PKACα inhibe également la GSK3β, elle a donc été une cible thérapeutique pour l'intervention contre la MA. Dans cette étude, des stratégies d'e-pharmacophore et d'amarrage multiple ont été suivies pour proposer de nouveaux agonistes de la PKA-Cα. Neuf e-pharmacophores ont été développés à partir de neuf structures cocristallines de telle sorte que toutes les caractéristiques pharmacophoriques critiques impliquées dans leur bioactivité de la PKA-Cα ont été efficacement cartographiées. L'amarrage rigide des récepteurs (RRD) a été réalisé avec la bibliothèque d'activateurs de la PKA-Cα ayant 3512 composés criblés de formes contre la PKA-Cα. Pour dériver les meilleures pistes, les complexes d'amarrage ont en outre été soumis à des calculs QPLD, IFD et MM-GBSA. Le complexe d'amarrage PKA-Cα-lead1 a été soumis à des simulations MD de 50 ns. Une analyse comparative entre les 25 leads obtenus et les 9 ligands co-cristallins a révélé que trois étaient les meilleurs leads. Parmi les trois, lead1 a le score d'amarrage le plus faible avec l'énergie libre de liaison la plus faible et une meilleure orientation de liaison vers PKA-Cα. La constance des interactions PKA-Cα-lead1 a été révélée par des simulations MD de 50 ns. Ainsi, les prédictions ADME et les résultats des simulations RRD, QPLD, IFD et MD ont confirmé que les trois leads proposés pourraient être utilisés comme de puissants agonistes pour PKA-Cα.