Biochimie & Biochimie Analytique

Abstrait

Découverte assistée par modèle de pharmacophore électronique de nouveaux antagonistes de nNOS

Nalamolu Ravina Madhulitha, Natarajan Pradeep, Swargam Sandeep, Kanipakam Hema, Pasala Chiranjeevi, Katari Sudheer Kumar et Amineni Uma-Maheswari

L'oxyde nitrique (NO) synthétisé par la synthase d'oxyde nitrique neuronale (nNOS) agit comme un neurotransmetteur et joue un rôle crucial dans une série de fonctions neurobiologiques. Dans un état pathologique, la nNOS activée induit respectivement la nitrosylation ainsi que la phosphorylation de la protéine tau et de la glycogène synthase kinase 3 bêta (GSK-3β). L'hyperphosphorylation de la tau accélère l'oligomérisation de la tau, ce qui entraîne la formation d'enchevêtrements neurofibrillaires (NFT), assurant la mort des cellules neuronales dans la région de l'hippocampe ; une caractéristique de la maladie d'Alzheimer (MA). Ainsi, la conception d'inhibiteurs de la nNOS peut réduire la perte neuronale causée par la nNOS. La nNOS a donc été l'une des cibles revitalisantes de la MA. Dans le présent travail, un pharmacophore basé sur une structure optimisée énergétiquement (e-pharmacophore) a été généré en utilisant la structure cocristalline de la nNOS (4D1N) pour cartographier les caractéristiques pharmacophoriques importantes de la nNOS. Français Le criblage de similarité basé sur la forme effectué à l'aide d'e-pharmacophore contre une bibliothèque interne de plus d'un million de composés a donné lieu à 2701 bibliothèques de composés. L'amarrage rigide des récepteurs (RRD) a été appliqué et suivi par la mécanique moléculaire et le calcul généralisé de Born et de surface (MM-GBSA) qui donne 22 ligands nNOS. Pour définir les pistes, les complexes d'amarrage ont été soumis à un amarrage de ligand polarisé quantique (QPLD) suivi de calculs d'énergie libre qui ont révélé 3 pistes. En comparaison avec 1 inhibiteur existant, il a masqué les trois meilleures pistes avec une énergie de liaison plus faible et une meilleure affinité de liaison. La meilleure piste a été soumise à un amarrage par ajustement induit (IFD) avec calcul MM-GBSA et d'autres simulations de dynamique moléculaire (MD) pendant 50 ns dans un système modèle solvaté. Les résultats de l'énergie potentielle, de l'écart quadratique moyen (RMSD) et des fluctuations quadratiques moyennes (RMSF) ont révélé la constance des interactions de la piste 1 tout au long des simulations MD de 50 ns. Les trois pistes proposées présentent des propriétés d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion de toxicité (ADME/T) favorables et fournissent une structure pour la conception d'antagonistes nNOS.