Biochimie & Biochimie Analytique

Abstrait

Modulation des actions de la doxorubicine dans les cellules du carcinome hépatocellulaire par le facteur de croissance analogue à l'insuline de type I

Maria Grazia Refolo, Rosalba D'Alessandro, Catia Lippolis, Nicola Carella, Caterina Messa, Aldo Cavallini et Brian Irving Carr

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est généralement avancé à la présentation et la doxorubicine est l'agent chimiothérapeutique le plus fréquemment utilisé dans la chimioembolisation. Le microenvironnement tumoral contient de nombreux types de cellules, dont des plaquettes, ainsi que des cytokines et des facteurs de croissance, potentiellement capables de moduler les actions de la doxorubicine. La signalisation du facteur de croissance analogue à l'insuline I (IGF1) et de son récepteur (IGF1-R) est importante dans la prolifération cellulaire et la prévention de l'apoptose et de l'acquisition d'une résistance à la chimiothérapie. L'IGF1 est présent dans les plaquettes, qui ont montré qu'elles modifiaient les actions de la doxorubicine dans les cellules HCC. Les effets sur la croissance et la motilité après un prétraitement par IGF1 dans les cellules HCC traitées à la doxorubicine ont ainsi été examinés, ainsi que les voies en aval de l'IGF1-R, les kinases PI3/Akt et MAPK. Nous avons constaté que l'IGF1 antagonisait la diminution de la croissance et de la motilité cellulaire induite par la doxorubicine, ainsi que la diminution induite par la doxorubicine des niveaux des protéines associées à la prolifération phospho-IGF1-R, phospho-ERK, phospho-p38 et phospho-STAT3. L'induction simultanée de la voie PI3K/Akt, médiée par le récepteur IGF1, a régulé une augmentation des niveaux de Bcl-2, BclxL et survivine via l'activation d'Akt. De plus, la signalisation PI3K/Akt a modulé plusieurs cibles en aval, notamment les niveaux de phosphorylation de 4EB-P1, p70S6K et GSK-3β. La signalisation IGF1 régulée à la hausse a antagonisé les changements induits par la doxorubicine dans la prolifération cellulaire, la motilité et l'apoptose, contribuant ainsi à la résistance aux médicaments. Par conséquent, l'IGF1-R peut être une cible prometteuse pour la gestion du CHC.